La storia della Traspontina fu sempre legata alle vicende del Tevere e di Castel S. Angelo. La chiesa fu teatro di scene di sangue e subì più volte le inondazioni del Tevere, come quella del 1495 ricordata in una lapide ancor oggi visibile nella chiesa attuale. Il definitivo tracollo avvenne con il Sacco di Roma (1527) che nella tradizione popolare fu annunciato da un fulmine, caduto proprio sulla Traspontina, che aveva spezzato e fatto cadere il S. Bambino dalle mani di una statua della Vergine. Trovandosi dentro la cinta di fortificazioni di Castel Sant’Angelo, la chiesa fu difesa strenuamente, e quando il Castello si arrese i Lanzichenecchi avevano ormai compiuto gran parte della loro opera distruttiva.

A partire da questo evento, si pensò alla demolizione della chiesa, che, per la troppa vicinanza al Castello, impediva il libero tiro delle artiglierie. Già nel 1532 Papa Clemente VII cercò di indurre i Carmelitani ad accettare un trasferimento. In cambio della Traspontina, offrì la chiesa di S. Girolamo della Carità e pare anche S. Lorenzo in Lucina; ma il Generale dell’Ordine Nicolò Audet con la sua abilità riuscì ad evitare l’allontanamento dei Carmelitani da Borgo.

Non si sa esattamente fino a quando la vecchia chiesa continuò ad essere officiata (di sicuro fino al 1575) e quando iniziò la sua demolizione.